Real Time Web Analytics Violência Semântica: Dezembro 2013

segunda-feira, 16 de dezembro de 2013

Mecanismos Moleculares de Armazenamento da Memória

Da Membrana ao Núcleo: Mecanismos Moleculares de Armazenamento da Memória.
Benilson Nunes; Paulo Roberto Queiroz.
Brasília, 2013.

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Resumo

Os estudos relacionados ao armazenamento de memória têm apresentado notáveis avanços em sua abordagem molecular. Enzimas chaves deste processo, tais como a proteína cinase A (PKA) e a proteína cinase C (PKC), bem como fatores de transcrição como a CREB-1 e a CREB-2, participam da plasticidade neuronal de consolidação da memória. A bibliografia deste trabalho conta com alguns dos mais avançados estudos relacionados à transdução de sinal em circuitos neuronais simples. As pesquisas se pautam em duas modalidades de armazenamento convencionadas: facilitação de curta duração (STF) e facilitação de longa duração (LTF), cada uma apresentando seus mecanismos particulares. A facilitação de duração média (ITF) também é mencionada. O objetivo do trabalho, portanto, é o de apresentar, de maneira sistemática, a cadeia de eventos moleculares e celulares que acompanham o armazenamento da memória implícita em suas diferentes durações. Em conclusão, os avanços da biologia molecular prometem fornecer perspectivas cada vez mais íntimas dos mecanismos que governam as funções mentais, em especial da memória.

Palavras chaves: AMPc. PKA. CREB. Transcrição. Plasticidade sináptica. Aplysia.




1. Introdução

O campo das neurociências tem se mostrado revelador nos últimos anos. Pesquisas moleculares deram início a diversas discussões a respeito dos mecanismos que correspondem, ou deveriam corresponder, aos processos mentais. Em geral, as pesquisas que tratam do funcionamento molecular no cérebro buscam, em grande parte, elucidações que contribuirão para o tratamento de determinadas patologias neurológicas como, por exemplo, o Alzheimer, Parkinson e a fibromialgia (MATSUDA et al., 2010). Contudo, nesta tentativa de elaborar novos tratamentos, e com a aceleração concomitante do avanço biotecnológico, uma nova perspectiva de estudo se apresentou, abrindo novos caminhos para o velho e importante debate que pretende superar o antigo dualismo entre “mente e cérebro” (RUSSO; PONCIANO, 2002).

A corrida pelo entendimento dos mecanismos últimos que governam o cérebro tem adotado, cada vez mais, uma abordagem materialista e naturalizante (RUSSO; PONCIANO, 2002), buscando se fundar em fatos de ordem bioquímica − como as cascatas enzimáticas disparadas a partir de receptores de membrana nos neurônios. Desta forma, a contínua edificação de conhecimentos relacionados, bem como o desenvolvimento tecnológico envolvido nestas investigações, contribui para o desenvolvimento de uma nova ciência que poderia se chamar Psicologia Molecular (MOURA; COSTA, 2012) ou, ainda, Biologia Molecular da Cognição (SQUIRE; KANDEL, 2003), e que será abordada no presente artigo, contudo, segundo uma linha de investigação mais específica desta area, ou seja, os mecanismos moleculares de consolidação da memória.

O antigo dualismo cartesiano entre mente e corpo parece se tornar cada vez mais antiquado, não se pensa mais em duas substâncias diferentes durante as investigações, mas em apenas uma, ou melhor, em apenas uma como produtora dos eventos mentais: fala-se de um substrato neural das funções mentais (SAKAGUCHI; HAYASHI, 2012). Assim, por hora, os cientistas de hoje encontram boas razões para acreditar que todas as atividades da mente emergem de uma parte especializada do nosso corpo, a saber, do encéfalo (SQUIRE; KANDEL, 2003). Esta abordagem biológica na qual se observa, consequentemente, determinismos biológicos marcantes (RUSSO; PONCIANO, 2002) oferece, todavia, uma perspectiva que acompanha recentes avanços biotecnológicos e novas tecnologias de neuroimagens, fornecendo um horizonte de investigação nunca antes imaginável.

A complexidade existente no funcionamento cerebral, contudo, pode apresentar barreiras metodológicas relevantes. Uma vez não sendo de simples execução observar in vivo muitos dos eventos moleculares, algumas limitações se impõem aos neurocientistas para compreender mecanismos microscopicamente ou mesmo em escala nanométrica. Entretanto, muito dos fundamentos de biologia molecular já oferecem princípios suficientes para deduções importantes a respeito do assunto como, por exemplo, a sequência de eventos envolvidos na regulação da expressão gênica em processos neuronais, tema hoje recorrente nas neurociências. Sabe-se, por exemplo, que a desregulação da expressão de microRNAs (miRNA) pode estar associada a disfunções neurológicas importantes, tal como o Alzheimer (FAGHIHI et al., 2010) tornando possível, inclusive, a prévia quantificação sérica de determinado micro-RNA envolvido nesta doença (LEIDINGER et al., 2013).

São inúmeras as pesquisas que buscando elucidar fisiopatologias, causas e consequências associadas acabam por, secundariamente, levantar informações pertinentes à neurociência em sua abordagem desinteressada (do ponto de vista terapêutico), isto é, uma neurociência que tem como objetivo primeiro não o desenvolvimento de novos tratamentos − apesar de sempre contribuir nisso −, mas o seu próprio desenvolvimento. É comum cientistas chamarem estas oportunidades de “janelas”. Deriziotis e Fisher (2013) abordaram distúrbios genéticos da linguagem afirmando que, embora mutações no gene FOXP2, um gene relacionado à linguagem, sejam raras, este gene fornece uma valiosa “janela molecular” a respeito dos mecanismos neurogenéticos da linguagem humana falada.

Ainda que o objetivo de determinadas pesquisas estejam relacionadas, em primeiro nível, a determinada doença do cérebro, a ocasião permite fornecer, além de novos tratamentos e diagnósticos, um meio profícuo de solucionar pelo menos alguns dos mistérios que habitam o cérebro. São a partir de ocasiões patológicas, portanto, que a edificação das neurociências encontra sua contribuição mais valiosa.

Os estudos sobre a memória não foram exceções nestas janelas patológicas. São conhecidos importantes trabalhos relacionados aos seus mecanismos que possuem, como gatilho e meio de investigação, pacientes que apresentam determinadas disfunções, em especial a amnésia. Foi em um estudo com um paciente apresentando uma lesão no lobo temporal encefálico que se pode, inicialmente, deduzir a importância desta região com relação à memória humana (SAKAGUCHI; HAYASHI, 2012). A lesão deste paciente, relatada em 1957, fora ocasionada pela retirada de uma porção do lobo temporal e do hipocampo (onde se visava tratar uma epilepsia). Após a cirurgia terapêutica, no entanto, observou-se manifestações amnésicas relacionadas à memória declarativa, isto é, a memória consciente, da qual passou, então, a estar associada ao hipocampo, e ao lobo temporal encefálico em sua porção medial, regiões agora concebidas como de extrema importância para este tipo de memória (SQUIRE; KANDEL, 2003).

Atualmente, a neurociência possui sua independência investigativa. É razoável afirmar que em tempos passados muito se esperava por janelas patológicas oportunas para estudo. Contudo, hoje a neurociência é capaz de tomar sua própria iniciativa, formulando seus próprios problemas e modelos de estudo sem precisar esperar por ocasiões singulares de disfunções cognitivas. Esta nova tomada neurocientífica, que usufrui de importantes recursos tecnológicos, permite o desenvolvimento de trabalhos que outrora foram considerados inconcebíveis (LASHLEY, 1950).

Os estudos neurocientíficos das funções mentais já reservam um grande volume bibliográfico, sobretudo terapêutico. Contudo, faz-se oportuno realizar uma reunião mais ou menos sistemática do que já se tem em 
avanço a respeito dos seus mecanismos mais íntimos. Dessa forma, busca-se no presente trabalho, portanto, o substrato neural (SAKAGUCHI; HAYASHI, 2012) das faculdades mentais, em especial da memória, que tem apresentado notáveis avanços em recentes estudos (BLISS; COLLINGRIDGE, 2013; SACKTOR, 2012; SANHUEZA; LISMAN, 2013; TULLY; BOLSHAKOV, 2010).

O conteúdo desse texto busca, de início, elucidar alguns dos mecanismos básicos de sinalização celular que envolvem cascatas enzimáticas específicas na fisiologia neuronal. Feito isto, serão expostos, tendo como plano de fundo a memória, alguns dos processos moleculares envolvidos na plasticidade do sistema nervoso como, por exemplo, os eventos bioquímicos que transcorrem durante a formação de novos terminais sinápticos. Os estudos apresentados se baseiam, sobretudo, em sistemas orgânicos mais simples do ponto de vista evolutivo, tal como a Aplysia (um caramujo marinho), Drosophila (BLUM et al., 2009) e pequenos mamíferos (JOSSELYN et al., 2001). Contudo, não se deve descartar que os processos neurais descobertos por meio destes estudos não se encontrem, também, em mamíferos superiores, tal como o homem. A evolução guarda um princípio de conservação (SQUIRE; KANDEL, 2003) marcante ao longo dos tempos, mantendo mecanismos celulares comuns entre as espécies.

domingo, 1 de dezembro de 2013

Canais Iônicos e Potencial de Repouso


Na membrana das células neuronais estão, além de outras proteínas de membrana, os canais iônicos. Estes canais são proteínas de membrana integrais, isto é, atravessam a membrana de dentro a fora (KANDEL, 2003). Sua função crítica está em produzir alterações rápidas da diferença de potencial elétrico, levando informação a longas distâncias, tais como outros tecidos e órgãos (YU et al., 2005). 

Havendo uma mudança no potencial elétrico ao longo da membrana, ou mesmo quando da presença de um ligante ou estímulo mecânico, estes canais sofrem mudanças conformacionais, permitindo a passagem seletiva de íons através deles (YELLEN, 1998). A passagem de íons através dos canais iônicos se dá de forma passiva, isto é, sem gasto de energia, segundo o gradiente químico favorecido: onde há, por exemplo, menos potássio tende-se a receber mais potássio. Contudo, no amplo mosaico de proteínas da membrana, se sabe também da presença uma outra classe de moléculas especializadas semelhantes aos canais iônicos. Estas moléculas, em especial, transportam íons contra o gradiente eletroquímico, mediante o uso de energia em forma de ATP (LENT, 2001). Este tipo de canal contribui significativamente para a manutenção do potencial elétrico, uma vez que, como iremos ver, há uma importante diferença de voltagem entre a parte interna e a parte externa da membrana durante o repouso e mesmo no potencial de ação.

Basicamente, há quatro tipos de canais iônicos: canais iônicos dependentes de ligante, canais iônicos dependentes de voltagem, canais iônicos dependentes de estimulação mecânica e os canais abertos ou canais de repouso (KANDEL et al., 2003). O primeiro tipo de canal fica a espera de uma determinada molécula, tal como um transmissor químico (um neurotransmissor, por exemplo) que, quando ligado ao canal, induz a uma mudança conformacional ou à abertura de uma comporta  (LENT, 2001). O segundo tipo de canal citado, por sua vez, passa a permitir a passagem de íons quando uma mudança no gradiente elétrico se torna perceptível. O terceiro canal fica a mercê de um estímulo mecânico (estiramento da membrana, por exemplo); e, por fim, o quarto tipo de canal, o canal de repouso, permanece constantemente aberto, permitindo a livre passagem de íons por difusão através da membrana.

A capacidade de uma proteína sofrer novas conformações mediantes estímulos é denominada alosteria (LENT, 2001), uma propriedade muito importante para a compreensão dos mecanismos de trocas iônicas no neurônio. Tal propriedade é merecedora de estudos aprofundados, uma vez que sua investigação permite compreender circunstâncias importantes de interesse clínico.

Todos os quatro tipos de canais iônicos citados não dependem de gasto energético. Isto é possível graças às diferentes concentrações iônicas dentro e fora da célula, sobretudo no que se refere aos canais de repouso. O potássio se encontra em maior quantidade no meio intracelular, tendendo, portanto, a sair da célula. Contudo, o sódio e o íon cloreto se encontram em maior número no meio extracelular, tendendo a entrar na célula. Estes eventos culminam em uma diferença de voltagem dentro e fora da membrana que, no potencial de repouso, é de aproximadamente -65mV (KANDEL et al., 2003).

O número de canais na membrana da célula varia tão como sua seletividade. Cada canal permite mais facilmente a passagem de determinados íons, enquanto que, por outro lado, dificulta a passagem de outros íons. O canal de potássio, por exemplo, é cem vezes mais permeável ao potássio que ao sódio (KANDEL et al., 2003). Esta seletividade contribui, consequentemente, para que o tráfego tenda em um único sentido e tenha, por fim, um saldo elétrico final mais ou menos estável (-65mV). Contudo, já se sabe que essa estabilidade na diferença de potencial elétrico durante o repouso não é garantida. Para tanto, há de se falar em um outro canal já indiretamente citado, desta vez atuando com gasto energético: a bomba de sódio e potássio. 

A bomba de sódio e potássio é uma proteína transmembrânica formada por uma subunidade catalítica α e uma subunidade glicoproteica reguladora β. Quando na presença de sódio e ATP, que se ligam, ambos, na porção catalítica intracelular da subunidade α, uma reação se dá início. Para tanto, é necessário que haja, concomitantemente, dois íons potássio ligando na porção extracelular. Respeitado estas condições, a partir da energia liberada por um grupo fosfato da molécula de ATP na subunidade catalítica, uma importante reação se dá início: exterioriza-se três íons potássio em troca de dois íons sódio interiorizados. O saldo final, portanto, é de um ânion a mais no meio intracelular, negativizando o lado interno da membrana e contribuindo, por fim, para a manutenção do potencial elétrico durante o repouso (KANDEL et al., 2003; LENT, 2001).

Em resumo temos, então, quatro tipos de canais que atuam sem gasto energético e mais a bomba de sódio e potássio. É importante dizer que o gradiente eletro-químico (elétrico porque há um saldo elétrico final; químico porque há diferentes quantidades iônicas) do qual falamos se dá nas proximidades da membrana plasmática (LENT, 2001). Contudo, sabe-se que o gradiente eletroquímico real leva em conta toda a porção extracelular e também toda a porção intracelular. Logo, ânions orgânicos, tal como os aminoácidos na porção intracelular, contribui para o saldo negativo final no meio interno da membrana. Por fim, o potencial de repouso se trata de um mecanismo, em si, bastante simples, mas que em nível de explicação reserva alguma complexidade

- Benny

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Referências Bibliográfcas
KANDEL, E. R.; SCHWARTZ, J. H.; JESSELL, T. M. Princípios da neurociência. 4a Edição ed. Barueri, São Paulo.: Manole, 2003.

LENT, R. Cem bilhões de neurôneos: conceitos fundamentais da neurociência. São Paulo: Atheneu, 2001.

YELLEN, G. The moving parts of voltage-gated ion channels. Quarterly Reviews of Biophysics, v. 31, p. 239–295, 1998.

YU, F. H. et al. Overview of Molecular Relationships in the Voltage-Gated Ion Channel Superfamily. Pharmacological reviews, v. 57, n. 4, p. 387–395, 2005.